Спадкові хвороби
Дослідження типів спадкування ознак і пошук генів, які зумов-
люють чи модифікують їхній прояв, мають велике практичне значен-
ня, коли йдеться про патологічні прояви ознак. Хоча патологічні
ознаки є крайніми варіантами прояву нормальних ознак, існує окре-
мий розділ генетики людини, який зосереджує увагу на ролі спадко-
вості у розвитку саме патологічних станів або хвороб – медична гене-
тика.
Залежно від внеску спадкових і середовищних факторів у роз-
виток патологічних станів і перебіг захворювань, усі хвороби можна
умовно поділити на три групи:
- спадкові (незначний внесок середовища в розвиток патології),
- хвороби зі спадковою схильністю (розвиток патології зумовлюється взаємодією генотипу й середовища)
- неспадкові захворювання (патології, викликані зовнішніми факторами).
Медична генетика спрямована на діагностування, лікування, про-
гнозування та профілактику спадкових захворювань, у тому числі
хвороб із спадковою схильністю, до яких відносять більшість захво-
рювань людини. У прояві патології важливу роль відіграє комбінація
спадкових і середовищних факторів, тобто хвороби є багатофактор-
ними ознаками. Ефективна (у перспективі) діагностика схильності до
таких хвороб і оцінка індивідуальних ризиків тісно пов'язана з розви-
тком методів секвенування індивідуальних геномів.
Спадкові хвороби
Суто спадковими захворюваннями називаються хвороби, причи-
нами яких є мутації – зміни спадкового апарату.
Слід зауважити, що спадкові хвороби не обов'язково передаються наступним поколінням. Так,основна частина хромосомних хвороб не успадковується (унаслідок патологій репродуктивної системи хворих). Більшість онкологічних
хвороб зумовлена виникненням соматичних мутацій і також не успадковується наступними поколіннями.
- Хвороби, викликані точковими мутаціями, належать до генних спадкових захворювань .
- Захворювання, які спричинені зміною структури та кількості хромосом, об'єднують у групу хромосомних хвороб .
- Більша частина спадкових синдромів викликана різноманітними па-тологічними генними мутаціями. Такі мутації характеризуються плейот-ропною дією (один синдром – сукупність симптомів) і високою пенетран-тністю, їхні прояви майже не залежать від факторів навколишнього се-редовища.
1. Генні хвороби класифікують за фенотиповими проявами й типом спадкування.
При класифікації за фенотипом за основу беруть або системні симптоми
(спадкові хвороби нирок, опорно-рухової системи тощо), або біохімічні
прояви (порушення обміну речовин, аномалії структурних білків).
Серед спадкових вад метаболізму виділяють хвороби, пов'язані
з порушенням обміну амінокислот (аміноацидопатії), вуглеводів, ліпідів,
нуклеїнових кислот і мінеральних речовин.
Прикладом спадкового синдрому порушення метаболізму аміноки-
слот є альбінізм , причиною якого є мутація в гені тирозинази (розта-
шований у довгому плечі хромосоми 11) – ферменту, що перетворює
тирозин на дигідроксифенілаланін (ДОФА), який є субстратом для син-
тезу меланіну. У результаті захворювання характеризується відсутніс-
тю пігментації: хворі мають молочно-білий колір шкіри й біле волосся.
Захворювання зустрічається з частотою 1/28–39 тис. і успадковується
за аутосомно-рецесивним типом. Наразі відомо близько 40 мутацій у ге-
ні тирозинази, які приводять до альбінізму.
Іншою аміноацидопатією, пов'язаною з порушенням обміну тиро-
зину, є фенілкетонурія (ФКУ). Хвороба зумовлена мутаціями в гені
фенілаланінгідроксилази (усього відомо близько 600 мутацій). Через
відсутність активного ферменту фенілаланін не перетворюється на
тирозин. Причиною патології є фенілаланін, токсичний за великих
концентрацій, а також його токсичний метаболіт фенілпіровиноград-
на кислота. Хворі при народжені мають специфічний "мишачий" за-
пах, дисморфічне обличчя та недостатність пігментації (світла шкіра
й волосся). Пізніше з'являються судоми, розвивається розумова від-
сталість. Паталогічних проявів мутацій можна уникнути за умови, що
одразу після народження й до 15 років дитина буде переведена на
спеціальну безфенілаланінову дієту. ФКУ зустрічається з достатньо
високою частотою – у середньому 1/10 тис. (у деяких популяціях
в Україні частота досягає 1/4,5 тис.), спадкується як аутосомно-
рецесивна ознака.
Муковісцидоз є прикладом захворювання, яке пов'язане з пору-
шенням обміну неорганічних іонів. Унаслідок мутації в гені CFRT
(картований у довгому плечі хромосоми 7, кодує білок каналу для іона
хлору) у хворих спостерігаються дефекти потових та інших залоз, що
виникають у результаті дії великої концентрації солі в секретах, а та-
кож порушення засвоєння їжі, спричинене блокуванням протоків
підшлункової залози. Відповідно, спостерігається затримка росту
й розвитку дитини. Найфатальнішим є накопичення слизу в дихаль-
них шляхах, що викликає легеневу недостатність у хворих і провокує
розвиток пневмоній. Хвороба (аутососомно-рецесивний тип спадку-
вання) зустрічається з частотою від 1/2 тис. до 1/90 тис.
Мутації в генах структурних білків тканин, які призводять до від-
сутності, нестачі або утворення аномального білка, є також причиною
великої кількості спадкових синдромів. Наприклад , синдром Марфана
зумовлений мутаціями в гені фібриліну (локалізований у довгому пле-
чі 15-ї хромосоми) – одного з білків сполучної тканини. Хворі мають
порушення кістяка, високий зріст, арахнодактилію (павучі пальці)
і дефекти серцево-судинної системи (найнебезпечнішим серед симп-
томів є ослаблення стінок аорти). Синдром Марфана – аутосомно-
домінантне захворювання, яке зустрічається з частотою приблизно
1/10 тис. Цікаво, що приблизно 25 % хворих народжується в роди-
нах, де захворювання раніше не спостерігалося, що вказує на висо-
кий рівень мутацій гену фібриліну.
2. Велика група спадкових патологій належить до хромосомних хвороб .
Різноманітні порушення каріотипу зустрічаються серед новонародже-
них у середньому з частотою 0,6 %. Тільки 10 % від цих аномалій не
супроводжується видимими патологічними станами. Але реальний рі-
вень утворення хромосомних аномалій значно вищий: за деякими роз-
рахунками приблизно 25 % зигот мають аномальний каріотип і основ-
на маса ембріонів із такими порушеннями гине ще в доімплатаційний
період. Серед спонтанних абортусів 50 % мають хромосомні аномалії.
Порушення в кількості або структурі хромосом можуть виникати
при гаметогенезі в одного з батьків. У цьому разі аномалія буде зустрі-
чатися в усіх клітинах зародку. Такий організм називають повним му-
тантом. Інколи хромосомні аномалії виникають у процесі ембріональ-
ного розвитку. У результаті тільки частина клітин зародку буде мати
аномальний каріотип – таке явище назвали генетичним мозаїцизмом.
Кількісні аномалії хромосом виникають унаслідок порушення сег-
регації хромосом. Єдиною сумісною з життям моносо-
мією в людини є моносомія X-хромосоми. Моносомії по всіх аутосомах
є летальними: зародок гине на початкових стадіях розвитку, оскільки
навіть серед абортусів дана аномалія каріотипу не зустрічається.
Трисомії по більшості аутосом також спричиняють аномалії розвитку
зародку, які несумісні з життям. Серед живонароджених спостеріга-
ються трисомії тільки по хромосомах 21, 18 і 13.
Трисомія-21 – синдром Дауна – найбільш розповсюджена хромосом-
на хвороба і зустрічається в середньому з частотою 1/500–700 новона-
роджених. Співвідношення статей серед хворих 1 : 1. Хворі мають ха-
рактерний фенотип: монголоїдний розріз очей, наявність епіканта,
плоске широке перенісся, низький зріст, маленький череп зі згладже-
ною потилицею. У багатьох хворих спостерігаються аномалії серцево-
судинної системи та імунодефіцити, які є основними причинами їх-
ньої загибелі. Чоловіки стерильні, однак жінки іноді можуть мати дітей.
Одним із головних симптомів синдрому Дауна є розумова відсталість
(дебілізм різного ступеня, максимальний IQ = 75). Мозаїчні форми синд-
рому Дауна (близько 3 % від загальної кількості випадків) характеризу-
ються значно м'якішою симптоматикою. У деяких випадках один із
батьків хворого на синдром Дауна (частіше мати) є носієм збалансованої
робертсонівської транслокації (див. розділ 4) хромосоми 21 із хромосо-
мами 13–15, рідше з хромосомою 22. У такій родині можуть народжува-
тися хворі діти із синдромом Дауна, нормальні, а також здорові діти –
носії збалансованої робертсонівської транслокації.
Трисомія-18 – синдром Едвардса – зустрічається з частотою
1/4,5–7 тис. новонароджених. Діти при народженні мають маленьку
вагу, слабкі, повільно розвиваються фізично та психічно. Найчастіше
спостерігаються аномалії черепа (скошене підборіддя, маленький рот,
слабко розвинуті щелепи, випнута потилиця), деформовані низько
розташовані вуха, деформації рук і стоп, коротка грудина, дефекти
розвитку м'язів. Хворі мають значні пороки розвитку серця та нирок.
Тільки 1–2 % дітей доживає до 1 року. Особливістю синдрому Едвардса
є вища народжуваність дівчат із патологією, ніж хлопчиків (3 : 1), що
відображає вищу внутрішньоутробну смертність чоловічих плодів.
Трисомія-13 – синдром Патау . Для клінічної картини захворювання
характерними є множинні вроджені вади розвитку: розщеплення м'яко-
го і твердого піднебіння, "заяча" губа, мікрофтальмія (недорозвинені ма-
ленькі очі), інколи відсутність очей, вуха, мікроцефалія, затримка росту
та розумового розвитку, порушення серця, нирок та травної системи.
Синдром зустрічається з частотою 1/14,5 тис., більшість плодів гине
протягом внутрішньоутробного розвитку. Діти часто народжуються пе-
редчасно й мають маленьку масу, рідко доживають до 1 року, ті, що
вижили, страждають глибокою формою ідіотії. Описано випадки, коли
причиною синдрому Патау були робертсонівські транслокації за участю
хромосоми 13. При мозаїцизмі за додатковою хромосомою 13 часто спо-
стерігають розумову відсталість без зовнішніх аномалій.
Кількісні аномалії статевих хромосом представлені моносомією хро-
мосоми X і полісоміями X- та Y-хромосом.
Основні синдроми, причиною яких є зміна нормального числа статевих хромосом, наведено в табл. 7.5.
Генні мутації
Генні мутації – стійкі зміни окремих генів, спричинені порушенням послідовності нуклеотидів у молекулах нуклеїнових кислот. Ці мутації виникають унаслідок випадання певних нуклеотидів, появи зайвих, зміни порядку їх розташування. Порушення у структурі ДНК призводять до мутацій тільки тоді, коли не відбувається репарація.
Зміни нуклеотидної послідовності ДНК унаслідок помилок реплікації (подвоєння). У результаті таких мутацій змінюється амінокислотна послідовність кодованого геном білка і, як наслідок, змінюються його властивості. Прикладом є мутація, що викликає серповидноклітинну анемію (рак крові або білокрів’я). Зміна будови та властивостей еритроцитів при цьому викликана заміною лише однієї амінокислоти у складі молекули гемоглобіну.
Генні мутації бувають домінантними, напівдомінантними (які проявляються частково) і рецесивними. Більшість генних мутацій рецесивні, вони проявляються лише у гомозиготному стані й тому виявити їх досить складно.
Генні (точкові) мутації викликані хімічними речовинами або помилками при реплікації ДНК, являють собою заміну одного нуклеотиду іншим. Найбільш загальні - заміна пурину на пурин (A↔G) або піримідину на піримідин (C↔T). Така заміна може бути викликана азотистої кислотою, помилкою спарювання підстав або мутагенними аналогами основ, наприклад, 5-бромо-2-дезоксиуридином. Менш загальний випадок - трансверсия, або заміна пурину на піримідин або піримідину на пурин (C / T ↔ A / G). Точкова мутація може бути нейтралізована інший точковою мутацією, в якій нуклеотид змінюється назад до оригінального стану (дійсна реверсія) або додаткової мутацією десь в іншому місці, яка призводить до відновлення функціональності гена (додаткова реверсія). Такі зміни класифікуються як переходи або трансверсии. Приклад трансверсии - аденін, перетворюється в цитозин. Т
Вставки додають один або більше нуклеотидів в ДНК. Вони зазвичай викликані мобільними генетичними елементами, або помилками протягом копіювання повторюваних елементів (наприклад AT повторення). Вставки в області гена кодують можуть змінювати сплайсинг мРНК або викликати «зсув рамки», обидва типи мутацій можуть значно змінити продукт гена. Вставки можуть бути звернені делеції мобільного генетичного елемента. Делеції видаляють один або більше нуклеотидів з ДНК. Подібно вставок, ці мутації можуть викликати «зсув рамки» гена. Вони незворотні.
Значення генних мутацій полягає в тому, що вони складають більшість мутацій, з якими пов'язана еволюція органічного світу і селекція. Також генні мутації є причиною такої групи спадкових хвороб, як генні. Генні хвороби обумовлені дією мутантного гена, і їх патогенез пов'язаний з продуктами одного гена (відсутність білка, ферменту або порушення будови). Прикладом генних хвороб є гемофілія, дальтонізм, альбінізм, фенілкетонурія, галактоземія, серпоподібно клітинна анемія та ін.
Окремою групою серед патологічних станів, зумовлених генетично,
стоять патології несумісності матері та плоду. Найвідомішим прикладом такої патології є резус-конфлікт. У випадку, коли мати резус-негативна
(відсутній Rh-антиген), а плід – резус-позитивний, в організмі матері
утворюються антитіла проти Rh-антигену. Перша вагітність може прой-
ти без будь-яких проблем. Під час другої вагітності, коли знову розвива-
ється плід із позитивним резус-фактором, виникає конфлікт сумісності
між організмом матері та плоду, оскільки мати вже імунна до плоду
з позитивним резус-фактором. Цей конфлікт може привести до перери-
вання вагітності або до народження дитини з патологіями.
Коментарі
Дописати коментар